David Scott Mustaine 13 Eylül 1961 tarihinde sorunlu bir ailenin çocuğu olarak La Mesa, California'da dünyaya geldi. Babasının aykırı hareketleri yüzünden ailesi bir çok ev değiştirdikten sonra Dave 16 yaşına geldiğinde Los Angeles'da yalnız yaşamaya başladı.

Yalnız yaşamaya başladıkdan sonra kendini psikolojik olarak rahatlatmak amacıyla uyuşturucu ve alkol kullanmaya başlayan Dave'in metal müzikle tanışmasına da onun bu kötü alışkanlığı aracılık etmişti. Bir gün Dave uyuşturucu satın alabilmek için para sıkıntısına düşer ve bir arkadaşı ona para kazanabilmesi için müzik yapma önerisinde bulunur ve Dave böylece müzik dünyasına girmiş olur.

İrili ufaklı gruplarda çaldıktan sonra Dave Mustaine 1981 yılında Lars'ın gazeteye verdiği lead gitarist aranıyor ilanı üzerine başvurur ve Metallica'ya kabul edilir. Dave gruba kabul ediliş anını şöyle anlatmıştı; "Gruba katılma ve provaya gitme konusunda kendimi ikna etmiştim. Ben henüz akor ayarlarını yaparken diğer grup üyeleri başka bir odaya geçtiler. Benimle pek konuşmuyorlardı, ben de onların odasına gidip - Şey, grupdamıyım değilmiyim?- diye sordum ve onlar da -Evet, kadroya girdin- diye yanıtladılar. Bu kadar kolay olduğuna inanamıyordum ve hemen bir kaç bira alıp bunu kutlamayı önerdim."

Dave'in gruba katılmasının ardından grup Los Angeles'daki barlarda çalmaya ve demo albümleri "No Life 'Til Leather" için destek toplamaya başladı. O dönemde grupdan ayrılan basscı Ron McGovney yerine gruba Cliff Burton katıldı ve grup küçük bir van minibüsle ülke turuna çıktı. Bu ülke turunun ardından grup New York'a döndüğünde Dave sorunlu karakteri ve bazı aşırı davranışları sebebiyle 1983'de grupdan kovuldu. Metallica'da yaklaşık iki sene çalan Dave için grubun ilk dönemlerindeki manageri Brian Slagel bir röportajda "Dave çok büyük bir yetenekdi ama aynı zamanda çok büyük alkol ve uyuşturucu sorunları vardı." demişdi.

Daha önceleri grubun eski basscısı Ron McGovney ile sorunlar yaşayan Dave'in James Hetfield'i yumruklaması bardağı taşıran son damla olmuştu ve grup üyeleri Dave'in tüm eşyalarını toplayıp onu Greyhound'daki bir otobüs durağından ilk Los Angeles otobüsüne bindirip geri Los Angeles'a gönderdiler.

Los Angeles'a geri dönen Dave, kendine Metallica'dan daha başarılı bir grup kurma hedefi koyar ve basscı David Ellefson ile tanıştıktan sonra ikisi bir grup kurmaya karar verirler. Kerry King ve Lee Rash'ın ikiliye katılmasıyla Megadeth kurulmuş olur. King ve Rash'in aniden grupdan ayrılması üzerine yeni üyelerle yerleri doldurulur ve grubun ilk albümü "Killing Is My Business" piyasaya çıkar. Megadeth turnelere, kayıtlara ve grup üyelerini değiştirmeye devam eder ve yeni albümler sırasıyla piayasaya çıkar.

Tüm bunlar yaşanırken Dave tam bir eroin bağımlısı haline gelmiş ve bu kötü alışkanlığı sebebiyle bir çok kere ölümden dönmüştü. 2002 yılında Dave'in sol kolundaki sinirlerin çoğunlukla eroin enjeksiyonları nedeniyle aşırı zarar gördüğü tespit edildi. Bu rahatsızlık sebebiyle Dave bundan sonra gitar çalamayacaktı ve grubu Megadeth 3 Nisan 2002 tarihinde dağıldı. Fakat yaklaşık bir yıllık başarılı bir terapinin ardından Dave tamamen iyileşti ve Megadeth yeni bir kadroyla tekrar kuruldu.

Dave gitar çalmanın yanı sıra aynı zamanda söz yazarlığı ve vokal yapma görevleriyle Megadeth'in temelini oluşturuyor. Ayrıca Dave diğer bir çok rock/metal gruplarıyla girdiği tartışma ve atışmalarla da biliniyor. Dave 1991 yılında Pam Casselberry ile evlenmişti ve kendisinin şu anda Justis David adında bir oğlu ve Electra Nicole adında bir kızı var.